慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是一种与肺对有害颗粒或气体(吸烟) 的异常炎症反应相关的慢性呼吸道疾病,可导致引起气流受限并不完全可逆的慢性气管--支气管炎(小气道病)和(或) 肺气肿。COPD 是世界第五大死亡原因,每年引起2 500 000人死亡(WHO) ,而且,其发病率和病死率在未来将有上升趋势 。

　　1 　COPD 的发病机制
　　1. 1 　吸入毒性颗粒
　　如烟雾可引起炎症细胞流入气道和肺部导致慢性炎症。不同类型的炎症细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、CD8 + T 淋巴细胞) 参与COPD 患者气道的炎症反应。

　　1. 2 　蛋白分解和抗蛋白分解分子的失衡
　　在COPD 患者的肺内蛋白分解和抗蛋白分解分子的平衡被破坏,导致蛋白分解活性增加 ,可引起健康肺实质的破坏,导致肺气肿的发生。这种蛋白分解活性的增加是炎症反应的结果(由巨噬细胞、中性粒细胞释放蛋白分解酶) 或由于遗传因素(α12抗胰蛋白酶缺乏) 所致。

　　1. 3 　氧化应激
　　当过度抗氧化机制时产生大量的活性氧。氧化物由吸烟引起气道产生或由炎症白细胞和气道上皮释放。氧化应急可导致细胞功能紊乱或细胞死亡并引起细胞外基质的损害。氧化应激还可通过激活蛋白酶和灭活抗蛋白酶来影响蛋白酶/ 抗蛋白酶的平衡。另外,氧化物可通过激活转录因子核因子κB(NF2κB) 促进炎症反应,并诱导促炎症基因
的转录。

　　总之,上述3 种机制(慢性炎症、蛋白酶/ 抗蛋白酶、氧化应激) 不是独立的,在疾病的发展中是相互作用的。最近的动物模型研究和对患者的观察,提示还存在第4种机制:肺的结构性细胞的凋亡与再生的平衡破坏促进了吸烟引起的肺组织的破坏,导致了肺气肿。

　　细胞凋亡对维持正常组织的稳定是极重要的,并于增生和分化保持平衡。越来越多的证据表明肺组织的细胞凋亡和增生平衡的破坏是参与COPD 的发病机制。在人体的研究描述了COPD 中细胞凋亡的可能作用,而更多的动物实验提示在吸烟、细胞凋亡和肺气肿的发病机制有关系。

　　2 　COPD 的临床研究
　　2. 1 　在人体肺组织的细胞凋亡研究　一些研究小组从COPD 患者和对照的肺组织中研究了细胞凋亡在COPD 发病机制中的重要作用。Segura2Valdez 等描述了COPD 患者较对照组有的肺组织切片中有内皮细胞凋亡的增加,COPD患者的肺组织还存在一定程度的凋亡上皮细胞、间质细胞及炎症细胞(中性粒细胞、淋巴细胞) ,而对照组则未见。

　　Imai 等描述了在肺气肿的肺组织中凋亡细胞增加(肺泡上皮细胞、内皮细胞、间质细胞) ,并存在激活的胱天蛋白酶3。而且,在肺气肿的患者中发现促细胞凋亡蛋白Bax、Bad 的表达增加,在对照组未见表达增加。抗细胞凋亡蛋白Bcl22 在正常及肺气肿组织中均未见表达。有趣的是,在肺气肿的肺组织中有细胞增殖的增多。也有研究发表了相似的结果,发现肺气肿患者与无COPD 的吸烟者和非吸烟者相比,肺泡壁细胞可见细胞凋亡和细胞增殖。Hodge 等COPD 患者与非吸烟者有肺泡上皮细胞和T 淋巴细胞的细胞凋亡的增加。COPD 患者在戒烟后细胞凋亡仍存在。

　　但也有一些研究,在无肺气肿的吸烟者与有肺气肿的吸烟者比较凋亡的肺泡上皮细胞未发现差异 。但在此研究中,吸烟者的细胞凋亡与吸烟量有双线性相关:在吸烟指数最少每年40 盒的无肺气肿的吸烟者中细胞凋亡指数下降,在吸烟的肺气肿患者随吸烟年支的增加凋亡指数急速上升。Kasahara 等研究表明肺气肿肺组织与非吸烟者、吸烟者即原发性肺动脉高压患者相比,凋亡的上皮细胞与内皮肺泡膜细胞增加。而且,血管内皮生长因子(VEGF) 、血管内皮生长因子受体2 蛋白及mRNA 的表达在肺气肿时明显下降。作者假设这些内皮细胞维持因子的减少导致内皮肺泡膜的死亡是肺气肿发病的部分机制。最近的资料表明,COPD 患者诱导痰液的VEGF 水平随着COPD 的加重而降低。但尽管VEGF 信号传导可能为维持肺泡结构所需,但936C/ T 中VEGF 的多态性显示与COPD 的发展无关 。

　　总之,在COPD 患者的一些研究描述了细胞凋亡的增加,特别是肺组织的结构细胞。但在解释这些观点时需考虑以下因素: ①不是所有的研究观察了除凋亡之外的细胞增殖。在生理情况下,细胞凋亡与增殖和分化平衡。因此,在研究COPD 患者时宜同时评估细胞增殖的变化。这样可以了解是否有细胞凋亡的净增加或细胞凋亡与细胞增殖的平衡性增加。Calabrese 等用此方法发现,在终末期的肺气肿(特别是α12抗胰蛋白酶缺乏) 凋亡的肺泡上皮细胞显著增高,而肺气肿患者与对照的细胞增殖无差异。②在一些研究中,用不吸烟者或吸烟较少的无COPD 的对照组与COPD 组比较。严格讲,不能除外只是吸烟引起了结构性细胞的凋亡的增加,而并不与COPD 的发展有关。理想的情况是与重度吸烟而不发生COPD 的人做对照研究。另外,患者之间接受治疗的差异。多数研究未区别吸入糖皮质激素与未吸入患者。而有研究表明哮喘患者糖皮质激素可诱导气道上皮细胞和嗜酸性粒细胞的凋亡。尽管目前尚无COPD 的资料,但这些研究忽视了吸入糖皮质激素对COPD 起到细胞凋亡的影响。③不同研究的患者人群有很多差异:有些研究通过肺功能检查证实COPD ,而其他研究针对肺气肿的患者,通过放射或组织学证据来确诊。这些研究不能确定细胞凋亡是肺气肿发病的潜在机制或是相反,细胞凋亡只是涉及COPD 而无肺气肿的患者(主要是细支气管炎) 。④多数研究了结构细胞的凋亡,而对COPD 患者肺内炎症细胞的凋亡进行了评估,有研究提示慢性炎症是由于炎症细胞的凋亡减少,导致炎症细胞的聚集和持续的炎症 。

　　2. 2 　肺组织外的细胞凋亡　COPD 被认为是除了肺部炎症外的有全身表现的多成分疾病 。肺脏当然是疾病影响的主要器官,但常伴有全身的表现。这好像也是细胞凋亡和再生平衡破坏的情况:除了COPD 患者有结构性肺细胞的凋亡外,也有发现COPD 患者有循环和骨骼肌细胞的凋亡或凋亡信号的改变。

　　COPD 患者还有外周血T 细胞发生细胞凋亡增加的倾向 ,同时伴有多种涉及诱导T 细胞凋亡的多种介质的上调,如肿瘤坏死因子α ( TNF2α) / 肿瘤坏死因子受体1( TNF2R1) ,Fas、转化生长因子受体( TGFR) 。作者假设T 细胞凋亡的增加导致内稳态的失衡,清除机制的缺乏及炎症反应的紊乱 。

　　Takabatake 等显示在COPD 患者循环TNF2α、TNF2R55及R75 的增加,而可溶性FasL ,细胞凋亡的诱导者增加,而细胞凋亡的抑制剂血浆可溶性Fas 受体在COPD 患者未见增加。其他研究者描述有严重COPD 患者与轻中度COPD 患者比较血浆可溶性Fas 水平增加,而在所有患者中可溶性FasL 均在正常范围 。

　　由于肌肉萎缩引起的外周肌肉虚弱在COPD 患者常见[20221 ] 。肌肉的消耗可能是由于激活凋亡通路引起肌肉纤维的减少。有报道在低体质量指数(BMI) 的COPD 患者较正常BMI 的COPD 患者和正常人的骨骼肌细胞凋亡明显增加。骨质疏松是COPD 患者常见的全身表现。确切的机制尚不明确,是否细胞凋亡参与COPD 患者骨质疏松的发病尚不清楚。总之,在COPD 患者全身肺外的细胞凋亡的情况尚不清楚。这些发现与COPD 发展的关系尚不清楚。需要进一步观察是否存在COPD 患者肺内和肺外的细胞凋亡的关系及细胞凋亡在COPD 全身表现发展中的作用。

　　3 　COPD 和肺气肿的动物模型
　　在解释COPD 动物模型的资料时需注意吸烟引起小鼠的肺气肿的发展是种属依赖性的。DAB/ 2 小鼠对吸烟引起的肺气肿改变较C57B1/ 6J 小鼠的肺气肿发展快。另外,DBA/ 2 小鼠产生肺气肿先出现细胞凋亡而低的VEGF2R2 表达 ,而在C571/ 6J 很少这样发生。

　　目前COPD 的动物模型的结果不能完全解释在人类发病的特征。现在COPD 的发病机制认为吸烟引起炎症细胞的聚集,后释放活性氧及蛋白分解酶等引起肺间质的降解和结构细胞的死亡。但在部分动物模型中观察到肺气肿改变而无明确的肺部炎症。这些研究表明,至少在动物模型,肺泡壁和内皮的细胞凋亡即便没有肺部炎症仍足以引起肺气肿改变,这些研究的肺气肿通过直接靶向肺泡细胞, 或灭活VEGFR 或VEGF。

　　Kasahara 等首先描述了VEGF、内皮细胞凋亡和肺气肿的关系。作者表明通过阻断VEGF 受体引起细胞凋亡,导致肺泡腔的扩大。而且,胱天蛋白酶抑制剂处理可通过阻断VEGF 受体预防肺泡膜的细胞凋亡和肺气肿的发展。有研究表明组织蛋白酶S2依赖性上皮细胞的凋亡在IFN2γ引起肺气肿的发病机制是关键性的。在此模型中,IFN2γ是外在通路/ 死亡受体和内脏通路/ 线粒体细胞凋亡通路的强力激动剂,这种激活时去趋化因子受体5 (CCR5) 依赖性的 。给小鼠气管内注入活性胱天蛋白酶3 可导致上皮细胞凋亡,促进BAL 中弹性蛋白酶的活性出现肺气肿性改变。

　　最近,Pet rache 等给小鼠气管内滴注神经酰胺,一种高度调节功能的神经鞘酯类第二受体,激发肺泡上皮和内皮细胞的细胞凋亡,并引起肺泡腔的扩大。而且,在肺气肿患者的肺组织中发现肺神经酰胺的表达上调,提示神经酰胺的上调是肺气肿发展中的病理遗传机制。这是第一个肺气肿病理发生的非蛋白性介质参与细胞凋亡的研究。
　
　　其他的研究提示体液和CD4 + 细胞依赖性机制导致肺泡隔细胞凋亡的和产生肺气肿[2 ] 。腹腔内注射内皮细胞可以产生针对内皮的抗体、CD4 + T 细胞流入肺内,引起肥泡隔细胞的凋亡,激活基质金属蛋白酶并产生肺气肿。

　　越来越多的研究表明细胞凋亡在COPD 的发病中有重要作用。细胞凋亡的通路和胱天蛋白酶在COPD 发展中的作用还需更多的研究来阐明。由于细胞凋亡在戒烟后仍在进展,因此需要评估是否可将细胞凋亡可以作为防治病情恶化的治疗靶点。结构性肺细胞在细胞凋亡和再生的平衡破坏在正常人的肺组织也很重要,需进一步评价针对肺气肿的干细胞治疗的潜在价值。