肺气肿是以终末细支气管腔持续扩大, 肺泡壁进行性破坏和气道重塑为特征的疾病, 在其发展过程中伴随着错综复杂的细胞外基质(Ex t racellu lar mat rix,ECM ) 重塑。纤维黏连蛋白(F ib ronect in, Fn) 是ECM的主要成分, 本研究在肺气肿形成过程中施以胆红素干预, 旨在探讨胆红素对纤维黏连蛋白的影响。
吸烟是引起肺气肿的主要原因, 本研究采用许三林]法复制模型, 6 个月后病理改变为肺泡结构紊乱、肺泡壁变薄或断裂、肺泡腔扩大, 肺毛细血管床明显减少, 这些改变与文献报告一致 , 表明模型的复制是成功的。
ECM 主要位于上皮或内皮细胞下层、结缔组织周围, 具有支持和分割组织的功能, 同时还具有调节细胞生物功能的特性, 与肺组织的形成、生长、衰老、损伤修复等生理病理过程有关。肺气肿的形成过程伴随着错综复杂的ECM 重塑。致病因子在造成肺组织损伤的同时, 机体进行相应的修复, 修复过程中ECM 不断合成和降解, 导致肺组织重构, 肺脏正常结构受损。
纤维黏连蛋白（Fn）是ECM 的主要成分, 分布在肺泡上皮、肺毛细血管内皮、肺泡表面液体及平滑肌细胞周围, 起屏障和桥梁作用, 对于维持肺泡的结构和功能起重要作用。Fn 主要由成纤维细胞、巨噬细胞和间质细胞产生, 当炎症发生肺组织受损时, Fn 沉积在细胞基底膜,与一些大分子、细胞、细菌结合, 促进细胞之间、基质与细胞之间的黏合, 引导不同的细胞趋化和增殖 , 增加组织再生修复能力。这些特征均可使基底膜易于发生炎症而受到损伤, 同时机体的修复过程也在高水平进行。由此可见, 肺气肿发病过程中致病菌与肺组织间的黏附及炎症细胞在肺组织中的浸润聚集过程均与Fn密切相关。这无疑对肺气肿的形成起推波助澜的作用。本实验模型组血清、BAL F 中Fn 显著高于对照组, 肺泡隔Fn 在模型组表达也明显增强, 增粗, 不规则分布于肺泡隔内, 排列紊乱, 这表明在肺气肿的形成中有过多的Fn 生成并沉积于肺组织, 同时释放入血和支气管上皮衬液, 参与肺组织的损伤与修复。产生本现象是由于香烟燃烧后产生的大量氧自由基是很强的氧化剂,这些氧化剂的吸入引起肺泡局部炎症, 使炎症细胞渗出增多, 过多的炎症细胞又可产生大量的自由基, 使机体内氧自由基产生进一步增多。而增多的氧自由基不但使炎症加剧, 还可直接降解基质分子, 同时可通过修饰基质分子, 使其更容易遭受蛋白酶的攻击, ECM 受损, 基底膜也受到不同程度的破坏, 上皮通透性增加。在基底膜受损的同时, 机体的修复也在高水平进行, 产生过量的Fn。如果氧化损伤反复发作, 肺组织损伤严重, 超过了机体修复功能, 即导致不可逆的损害, 有助于肺气肿形成。这与肺气肿发病机制中的观点2ECM胶原沉积增加及异常的胶原重塑相一致。这是同一事物的两个方面, 在发挥其积极修复的作用时也带来其不利的一面。MDA 是体内氧自由基攻击细胞膜上多聚不饱和脂肪酸时产生的脂质过氧化代谢产物, 其含量的高低不仅反映体内氧化负荷的大小, 而且还可作为判断自由基产生和组织损伤的重要标记。GSH 是体内具有解毒功能的一种重要的保护性物质, 它能提供自由电子, 直接与氧化应激所产生的亲脂物质结合减轻组织损伤。本研究中模型组BAL F 和血清中的MDA显著增高, 而GSH 含量较对照组明显降低, 且两者呈负相关。表明氧化应激在肺气肿的形成过程中表现突出。GSH 含量降低可能是烟雾中的氧自由基损伤了肺组织细胞, 使其产生GSH 的能力下降或使GSH 消耗严重所致, 而它的降低会导致肺的保护功能降低, 从而更加重肺的损伤。Rahman 等研究发现, 吸烟者和肺气肿急性发作期, 血浆抗氧化能力减弱, 随治疗好转后,血浆抗氧化能力逐渐增强, 但仍低于健康者, 同本实验的研究结果一致。总的来说, 肺气肿形成中氧化应激下的氧化水平是升高的, 而抗氧化水平是不足的。肺内抗氧化物的减少难以抵御氧化物对肺组织的损害, 促进了肺气肿的发生。应用胆红素后, 干预组BAL F、血清中MDA 含量较模型组明显降低, 而GSH 含量明显升高,接近于对照组。这说明胆红素在一定程度上阻抑了体内的氧化损伤, 证实胆红素是一种抗氧化剂。
胆红素是一种有效的抗氧化剂 , 它的这种抗氧化作用并非局限在脉管内, 它可离开血流, 穿过血管壁进入炎症部位, 进而与这些部位吞噬细胞介导产生的氧化集团结合, 发挥抗氧化作用。胆红素干预组血清、BAL F 中Fn 含量及肺组织中Fn 含量均较模型组减少, 组织学检查也证实支气管、肺泡结构扩张较模型组明显减轻, 说明胆红素在一定程度上阻抑了肺损伤的过程及肺内抗损伤反应, 使肺损伤修复明显减轻, 从而部分防止了肺气肿的发生发展。这是由于胆红素通过其抗氧化作用打断了自由基链和炎症链锁反应, 在一定程度上阻止了氧化应激, 从而使ECM 破坏减轻, 作为ECM 损伤及修复所需的原料2Fn 合成分泌也相应减少, 但仍高于对照组, 这是因为肺气肿的形成因素是复杂的, 在肺气肿形成中应用胆红素仅能在抗氧化应激方面起一定作用而已。
肺气肿是机体在损伤ö抗损伤的斗争中形成的。Fn 分布广泛, 位置特殊, 在肺气肿的损伤ö抗损伤中起重要作用, 本组研究将胆红素预防性应用于实验性肺气肿大鼠, 利用其抗氧化作用, 打断了自由基链和炎症连锁反应, 在一定程度上阻止了氧化应激, 从而减轻了肺组织的损伤, 与之相应的肺内的抗损伤反应也减轻,表明胆红素可能是一类有希望的肺气肿的防治药物。
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